The Erspamer’s serotonin

Vittorio Erspamer, serotonin, and the missed Nobel

 

Versione italiana qui

Vittorio Erspamer, la serotonina e il Nobel mancato

 

Vittorio Erspamer (da wikipedia)

Vittorio Erspamer (1909-1999) has been an Italian pharmacologist, renown mainly for having discovered what later turned out to be one of the most important molecules of the nervous system: the serotonin. As affirmed by the Nobel prize Riva Levi Montalcini, in commemorating him at the press the day of his death, which occurred on October 25, 1999 at the age of 90, Erspamer was a “missed Nobel”, and she had repeatedly proposed him for the Nobel Prize in pharmacology, because of his discovery and his studies on serotonin. At the base of this lack of recognition there is what in the eyes of many scholars, among which I include myself, appears to have been an intellectual “half theft”, half in the sense that perhaps it was not fully aware in the years in which it occurred.

Below I retrace the first studies concerning the discovery of serotonin, taking the opportunity to make available a series of writings difficult to find.

Since the early ’30s, Erspamer has undertaken a series of studies at the Institute of Comparative Anatomy of the University of Pavia, together with Maffo Vialli, then director of that institution; these studies were centred on a particular type of cells recently discovered in the enteric mucous membranes of different animals, called enterochromaffin cells, whose homogeneity in the reaction with silvering and the common presence of internal granulations containing an unknown substance were noted. Since 1933, the research of these two Italian scholars made a fundamental contribution in this regard, highlighting the presence of enterochromaffin cells in the gastric systems of almost all vertebrates, and demonstrating that the substance contained in the granules of these cells was always the same for all animals studied, leaving therefore to understand the existence of a molecule of primary importance (Vialli & Erspamer, 1933a,b).

Enterochromaffin cells drawings of gongilo (Chalcides ocellatus) (left) and common frog (Rana esculenta) (right) in the study of Vialli & Espamer, 1933b

Vialli and Erspamer continued this research, still at the Pavia Institute, and in 1937 they announced the isolation of the substance present in the granules of enterochromaffin cells, recognizing that it was not adrenaline (as previously suspected) and offering results of early pharmacological studies in vitro and in vivo, including the property of contracting the smooth muscle of the mouse uterus. The substance was initially isolated from the enteric system of a frog species, the Discoglossus pictus (Vialli & Erspamer, 1937a,b).

In the following years, Erspamer continued mainly alone the research on this substance, which he called “enteramine”, having initially found it in the enteric apparatus of the various animals studied. He found it, among other things, in the enteric apparatus of the rabbit (Erspamer, 1940d), of the fishes and of the Ascidians (Erspamer, 1946a), in the exudate of the common toad (Erspamer, 1946c), in the salivary glands of the Octopus (Erspamer, 1940a; Erspamer & Boretti, 1950), in the spleen of the rabbit (Erspamer, 1940c).

Erspamer took part in a long series of histological, pharmacological and toxicological studies with “his” enteramine, whose results were published in several national and above all international magazines, in German and English, as well as in Italian; a series of publications so extensive as to make it difficult to complete a draft (for an incomplete list of early studies see the bibliography). It is important to note that, since his studies were also published in foreign languages and in well-known scientific journals of international scope, his work was well evident in the global horizon of pharmacological studies.

Eleven years after the first isolation of enteramine by Vialli and Esparmer (occurred in 1937), a team of pharmacists from the Cleveland Clinic Foundation (Ohio, USA), led by Maurice Rapport, isolated a substance from the blood of cow that had a significant vasoconstrictive property, which they called “serotonin”, resulting from a combination of the terms “serum” and “tonic” (Rapport et al., 1948a, b, c).

In 1949 Rapport realized that serotonin was an indolic compound, and he came to hypothesize as a chemical structure that of 5-hydroxytryptamine (Rapport, 1949). On the other hand, that enteramine could have in its structure an indolic nucleus, close to that of bufotenine, was suspected by Vialli and Erspamer seven years before Rapport (Vialli & Erspamer, 1942a); a suspicion that became certain when Erspamer developed comparative studies between enteramine and indole alkaloids of the secretion of the toad bufotenine, bufotenidine and bufotionine (Erspamer, 1946c).

In 1951, two chemists from the Abbot Laboratories of Chicago demonstrated through a synthesis the identity of serotonin with 5-hydroxytryptamine (Hamlin & Fischer, 1951). The following year, Erspamer came to the identification of enteramine as 5-hydroxytryptamine, demonstrating that enteramine and serotonin were the same molecule (Erspamer & Asero, 1952).

In 1953, the presence of serotonin was discovered in the brains of dogs, mice and rabbits (Twarog & Page, 1953), giving rise to the understanding of its important function in the nervous system of mammals and humans (for a modern historical review see Nichols & Nichols, 2008).

Because enteramine was isolated in 1937, while serotonin was isolated in 1948 (understood as dates of publication of the results of the respective researches), and noted the amount of studies carried out on enteramine in the decade preceding the isolation of serotonin, the substance in question was supposed to be definitively called enteramine. But this did not happen, and within a few years the term enteramine was abandoned in favour of that of serotonin. The reasons for this unjust attribution of nomenclature are probably complex, but it seems quite certain that this was the basis of the lack of the “full” recognition of the pioneering work of Erspamer.

In exposing the events leading to the discovery of serotonin, several authors present partial or inaccurate data, which in fact devalue the scope of the Erspamer study. For example, a common misconception is the stigmatization of the difference between the enteramine of Erspamer, which was isolated from the animals, and the serotonin of Rapport, which would have been isolated in humans, which is not true: Rapport isolated the serotonin from the blood bovine. This imprecise stigmatization seems to be more or less unknowingly used to give an undeserved “added value” to serotonin compared to enteramine.

The erroneous “added value” of serotonin with respect to enteramine would seem to be a constant in both popular and academic pharmacological literature, and this from the early years. Another misconception commonly reported is the fact that the discovery of serotonin occurred almost simultaneously by Erspamer and Rapport. I bring as an example a well-known study of 1954 by the pharmacologists Woolley and Shaw, of the Rockefeller Institute for Medical Research in New York. In exposing the history of the discovery of serotonin, and referring to the fact that “it was the result of two independent lines of work”, they first present the work of Rapport and not that of Erspamer. And when they present the work of the Italian pharmacologist, they do so with inaccurate considerations: “While the work on the identification of the vasoconstrictor of the serum was taking place, Erspamer (1940), in Italy, had carried out research ….”. The “work on serum vasoconstrictor identification” by Rapport occurred 11 years after that of Erspamer, so that “while” is clearly an untruthful forcing. Moreover, as other bibliographic references, late works by Erspamer, dated to 1952, are added, without mentioning the amount of works that, starting from 1937, the Italian scholar had published on enteramine (Woolley & Shaw, 1954, p 122).

Certainly a little disappointed by the lack of the “full” recognition of his twenty-year work with enteramine, Erspamer nevertheless continued his brilliant career as a pharmacologist, and he devoted himself particularly to the study of the active ingredients of amphibians, making important contributions and discoveries of various molecules, such as dermorfins, deltorfins, bombesine and cerulein. He carried out and signed several of these researches with his wife Giuliana Falconieri Espamer, also a pharmacologist.

His team at the University of Pavia was the first to identify in the secretion of Bufo alvarius, the “Sonora toad”, large quantities (up to 16%) of hallucinogenic tryptamine 5-MeO-DMT (Erspamer et al., 1965, 1967). He also promoted the study of frogs of the genus Phyllomedusa (Erspamer et al., 1985), the same genus to which the “sapo” belongs, nowadays better known in the West as “kambo”, ie the Phyllomedusa bicolor. Erspamer’s wife contributed to the identification of some active ingredients present in kambo, including the decapeptide phyllomedusine (Anastasi & Falconieri Erspamer, 1970) and two opioid dermorphins (Mignogna et al., 1992).

The last study (at least as evidenced by my observation) signed by Vittorio Erspamer, at the age of 84, is an important drug-toxicological study done on kambo (Erspamer et al., 1993).

 

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Vittorio Erspamer, la serotonina e il Nobel mancato

Vittorio Erspamer (da wikipedia)

Vittorio Erspamer (1909-1999) è stato un farmacologo italiano, noto soprattutto per aver scoperto ciò che in seguito si rivelò essere una delle più importanti molecole del sistema nervoso: la serotonina. Come affermò il premio Nobel Riva Levi Montalcini, nel commemorarlo alla stampa il giorno del suo decesso, avvenuto il 25 ottobre del 1999 all’età di 90 anni, Erspamer è stato un “Nobel mancato”, ed ella medesima lo aveva più volte proposto per il Nobel in farmacologia, per via della sua scoperta e dei suoi studi sulla serotonina. Alla base di questo mancato riconoscimento v’è ciò che agli occhi di molti studiosi, fra cui mi includo, appare essere stato un “mezzo furto” intellettuale, mezzo nel senso che forse non fu totalmente consapevole negli anni in cui si verificò.

Di seguito ripercorro per sommi capi i primi studi riguardanti la scoperta della serotonina, cogliendo l’occasione per rendere disponibile una serie di scritti di difficile reperimento.

A partire dagli inizi degli anni ’30, Erspamer si cimentò in una serie di studi svolti presso l’Istituto di Anatomia Comparata dell’Università di Pavia, insieme a Maffo Vialli, allora direttore di quell’istituto; questi studi erano centrati su un particolare tipo di cellule da poco scoperte nelle mucose enteriche di diversi animali, denominate cellule enterocromaffini, di cui era stata notata una loro omogeneità nella reazione con l’argentatura, e la comune presenza di granulazioni interne che contenevano una sostanza sconosciuta. Sin dal 1933 le ricerche di questi due studiosi italiani apportarono un contributo fondamentale a riguardo, evidenziando la presenza delle cellule enterocromaffini nei sistemi gastrici di quasi tutti i vertebrati, e dimostrando che la sostanza contenuta nei granuli di queste cellule era sempre la stessa per tutti gli animali studiati, lasciando quindi intendere l’esistenza di una molecola d’importanza primaria (Vialli & Erspamer, 1933a,b).

Disegni di cellule enterocromaffini nel gongilo (Chalcides ocellatus) (sinistra) e nella rana comune (Rana esculenta) (destra) nello studio di Vialli & Espamer, 1933b

Vialli ed Erspamer proseguirono queste ricerche, sempre presso l’Istituto di Pavia, e nel 1937 annunciarono di aver isolato la sostanza presente nei granuli delle cellule enterocromaffini, riconoscendo che non si trattava di adrenalina (come in precedenza sospettato) e offrendo i risultati di primi studi farmacologici in vitro e in vivo, fra cui la proprietà di contrarre il muscolo liscio dell’utero del topo. La sostanza era stata inizialmente isolata dal sistema enterico di una specie di rana, il Discoglossus pictus (Vialli & Erspamer, 1937a,b).

Negli anni successivi Erspamer proseguì principalmente da solo le ricerche su questa sostanza, che denominò “enteramina”, avendola inizialmente ritrovata nell’apparato enterico dei diversi animali studiati. Egli la ritrovò, fra l’altro, negli apparati enterici del coniglio (Erspamer, 1940d), dei pesci e delle Ascidie (Erspamer, 1946a), nell’essudato del rospo comune (Erspamer, 1946c), nelle ghiandole salivari del polpo (Octopus) (Erspamer, 1940a; Erspamer & Boretti, 1950), nella milza del coniglio (Erspamer, 1940c).

Erspamer si cimentò in una lunga serie di studi istologici, farmacologici e tossicologici con la “sua” enteramina, i cui risultati furono pubblicati in diverse riviste nazionali e soprattutto internazionali, in tedesco e in inglese, oltre che in italiano; una serie di pubblicazioni così estesa da renderne difficile una stesura completa (per una lista incompleta dei primi studi si veda la bibliografia). E’ importante osservare che, essendo stati i suoi studi pubblicati anche in lingue straniere e in note riviste scientifiche di portata internazionale, il suo lavoro era ben evidente nell’orizzonte mondiale degli studi farmacologici.

Undici anni dopo il primo isolamento dell’enteramina da parte di Vialli ed Esparmer (avvenuto nel 1937), un’équipe di farmacologi della Cleveland Clinic Foundation (Ohio, USA), capeggiata da Maurice Rapport, isolò una sostanza dal sangue di mucca che aveva una significativa proprietà vasocostrittrice, e che denominò “serotonina”, risultante da una combinazione dei termini “siero” e “tonico” (Rapport et al., 1948a,b,c).

Nel 1949 Rapport comprese che la serotonina era un composto indolico, e giunse a ipotizzare come struttura chimica quella della 5-idrossitriptamina (Rapport, 1949). D’altro canto, che l’enteramina potesse avere nella sua struttura un nucleo indolico, vicino a quello della bufotenina, fu sospettato da Vialli ed Erspamer sette anni prima di Rapport (Vialli & Erspamer, 1942a); un sospetto che divenne certezza quando Erspamer sviluppò studi comparativi fra l’enteramina e gli alcaloidi indolici della secrezione del rospo bufotenina, bufotenidina e bufotionina (Erspamer, 1946c).

Nel 1951, due chimici dell’Abbot Laboratories di Chicago dimostrarono attraverso una sintesi l’identità della serotonina con la 5-idrossitriptamina (Hamlin & Fischer, 1951). L’anno successivo Erspamer giunse all’identificazione dell’enteramina con la 5-idrossitriptamina, dimostrando che enteramina e serotonina erano la medesima molecola (Erspamer & Asero, 1952).

Nel 1953 fu scoperta la presenza della serotonina nel cervello di cani, topi e conigli (Twarog & Page, 1953), dando ciò inizio alla comprensione della sua importante funzione nel sistema nervoso dei mammiferi e dell’uomo (per una moderna rassegna storica si veda Nichols & Nichols, 2008).

Verificato che l’enteramina fu isolata nel 1937, mentre la serotonina fu isolata nel 1948 (intese queste come date di pubblicazioni dei risultati delle rispettive ricerche), e preso atto della mole di studi svolti sull’enteramina nel decennio precedente l’isolamento della serotonina, la sostanza in questione avrebbe dovuto per correttezza essere denominata in maniera definitiva enteramina. Ma ciò non avvenne, e in pochi anni il termine enteramina fu abbandonato a favore di quello di serotonina. I motivi di questa ingiusta attribuzione di nomenclatura sono probabilmente complessi, ma appare abbastanza certo che ciò fu alla base del mancato “pieno” riconoscimento del lavoro pionieristico di Erspamer.

Nell’esporre gli eventi che portarono alla scoperta della serotonina, diversi autori presentano dati parziali o imprecisi, che di fatto svalutano la portata dello studio di Erspamer. Ad esempio, un luogo comune errato è la stigmatizzazione della differenza fra l’enteramina di Erspamer, che fu isolata dagli animali, e la serotonina di Rapport, che sarebbe stata isolata nell’uomo, che non è vero: Rapport isolò la serotonina dal sangue bovino. Questa imprecisa stigmatizzazione parrebbe essere più o meno inconsapevolmente utilizzata per dare un immeritato “valore aggiunto” alla serotonina rispetto all’enteramina.

L’errato “valore aggiunto” della serotonina rispetto all’enteramina parrebbe essere una costante nella letteratura farmacologica sia divulgativa che accademica, e ciò sin dai primi anni. Un’altra errata considerazione comunemente riportata è il fatto che la scoperta della serotonina sia avvenuta pressoché contemporaneamente da parte di Erspamer e Rapport. Porto come esempio un noto studio del 1954 dei farmacologi Woolley e Shaw, del Rockefeller Institute for Medical Research di New York. Nell’esporre la storia della scoperta della serotonina, e riferendo del fatto che “fu il risultato di due linee di lavoro indipendenti”, per primo presentano il lavoro di Rapport e non quello di Erspamer. E quando presentano il lavoro del farmacologo italiano, lo fanno con considerazioni imprecise: “Mentre il lavoro sull’identificazione del vasocostrittore del siero era in atto, Erspamer (1940), in Italia, aveva svolto ricerche….”. Il “lavoro sull’identificazione del vasocostrittore del siero” di Rapport avvenne 11 anni dopo quello di Erspamer, per cui quel “mentre” è palesemente una forzatura non veritiera. Inoltre, come altri riferimenti bibliografici vengono aggiunti lavori tardi di Erspamer, del 1952, senza riferire della mole di lavori che a partire dal 1937 lo studioso italiano aveva pubblicato sull’enteramina (Woolley & Shaw, 1954, p. 122).

Certamente un po’ deluso dal mancato “pieno” riconoscimento del suo ventennale lavoro con l’enteramina, Erspamer proseguì tuttavia la sua brillante carriera di farmacologo, e si dedicò particolarmente allo studio dei principi attivi degli anfibi, apportando importanti contributi e scoperte di varie molecole, quali le dermorfine, le deltorfine, la bombesina e la ceruleina. Svolse e firmò diverse di queste ricerche insieme alla moglie Giuliana Falconieri Espamer, anch’essa farmacologa.

La sua équipe dell’Università di Pavia fu la prima a individuare nella secrezione del Bufo alvarius, il “rospo del Sonora”, grandi quantità (sino al 16%) della triptamina allucinogena 5-MeO-DMT (Erspamer et al., 1965, 1967). Promosse inoltre lo studio delle rane del genere Phyllomedusa (Erspamer et al., 1985), il medesimo genere a cui appartiene il “sapo”, oggigiorno maggiormente noto in occidente come “kambo”, cioè la Phyllomedusa bicolor. La moglie di Erspamer contribuì, in lavori di équipe, all’identificazione di alcuni principi attivi presenti nel kambo, fra cui il decapeptide phyllomedusina (Anastasi & Falconieri Erspamer, 1970) e due dermorfine oppioidi (Mignogna et al., 1992).

L’ultimo studio (per lo meno per quanto risalta dalla mia osservazione) firmato da Vittorio Erspamer, all’età di 84 anni, è un importante studio farmaco-tossicologico svolto sul kambo (Erspamer et al., 1993).

 

 

Bibliography

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